Orap 2016-11-13T17:30:18+00:00

1) COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Una compressa di Orap 4 mg contiene: pimozide 4 mg.

2) FORMA FARMACEUTICA

Compresse per uso orale.

3) INFORMAZIONI CLINICHE

Indicazioni terapeutiche

La pimozide è particolarmente indicata come farmaco di base nel corso di una terapia antipsicotica di mantenimento di lunga durata in pazienti psicotici cronici ed acuti, sensibili agli effetti antipsicotici specifici dei neurolettici.

La pimozide è anche indicata come terapia d’attacco in pazienti ambulatoriali od ospedalizzati da poco tempo o riammessi in clinica purché l’agitazione psicomotoria, l’aggressività, o stati ansiosi particolarmente gravi non costituiscano i sintomi dominanti del quadro clinico.

È indicata, infine, nei casi limite tra forme schizofreniche e forme nevrotiche (per es. stati paranoidi e schizoidi) che implicano difficoltà di rapporti sociali.

L’impiego del prodotto ad alte dosi deve essere limitato agli Ospedali e Case di Cura con le indicazioni ridotte al trattamento dei casi resistenti.

Posologia e modo di somministrazione

Poiché la risposta individuale ai farmaci antipsicotici è variabile, il dosaggio della pimozide deve essere stabilito caso per caso sotto stretta sorveglianza medica.

La dose iniziale per un soggetto adulto è di 1-2 mg al giorno (secondo il peso corporeo e la gravità dei sintomi). Essa va adattata individualmente fino al raggiungimento della dose quotidiana ottimale. La dose giornaliera dovrebbe essere aumentata di 2-4 mg ad intervalli non inferiori alla settimana. Tale dose ottimale di mantenimento, in genere varia tra 1 e 8 mg al giorno.

All’occorrenza, essa può essere aumentata progressivamente fino ad una dose massima di 20 mg al giorno.

Il paziente deve essere controllato con regolarità, per verificare che sia trattato con la dose minima efficace.

La dose giornaliera va assunta al mattino in una sola somministrazione.

Non assumere succo di pompelmo durante la terapia con Orap.

Quando da una precedente terapia neurolettica in corso si passa alla somministrazione di pimozide, è consigliabile ridurre progressivamente le dosi del farmaco precedentemente usato, anziché interromperlo bruscamente.

Nel trattamento dei pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati.

Controindicazioni

Stati comatosi di qualsiasi origine. Depressione endogena e morbo di Parkinson. Gravidanza (vedi paragrafo “Gravidanza e allattamento”).

Ipersensibilità verso il principio attivo o gli eccipienti contenuti nel prodotto.

La pimozide è controindicata nei pazienti che presentano un allungamento del tratto QT congenito o una storia famigliare di sindrome congenita di tratto QT allungato, e nei pazienti con storia di aritmia cardiaca. Per escludere tali condizioni si raccomanda pertanto di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) prima di iniziare la terapia.

Orap non deve essere usato in caso di intervallo QT allungato acquisito, come ad esempio nei casi di uso concomitante di farmaci capaci di prolungare l’intervallo QT (vedi paragrafo “Interazioni”), ipopotassiemia o ipomagnesiemia note, bradicardia clinicamente significativa.

È controindicato l’uso concomitante di farmaci che inibiscono il sistema enzimatico CYP 3A4 come i derivati azolici antimicotici, antivirali appartenenti agli inibitori della proteasi, antibiotici di tipo macrolidico ed il nefazodone e quello degli inibitori del sistema CYP 2D6 come la chinidina. L’inibizione di uno o di entrambi i suddetti sistemi del citocromo P450 può causare un aumento dei livelli plasmatici di pimozide e aumentare la possibilità di un prolungamento del tratto QT.

La pimozide non è indicata negli stati di aggressività e di agitazione psicomotoria (cfr. paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).

Il prodotto ad alte dosi non deve essere impiegato nelle astenie e nelle nevrosi.

Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Aumento dell’attività psicomotoria:

Studi clinici indicano che la pimozide non è efficace, o lo è solo scarsamente, nel trattamento dell’agitazione, dell’eccitamento e dell’ansietà grave.

Malattie epatiche:

Si raccomanda cautela nei pazienti con malattie epatiche, poiché la pimozide viene metabolizzata nel fegato.

Monitoraggio cardiaco:

Come con altri neurolettici, sono stati riportati casi di inaspettata morte improvvisa con pimozide, generalmente in dosi superiori alla dose massima raccomandata di 20 mg al giorno (vedi paragrafo “Sovradosaggio”). Deve essere effettuato un esame periodico delle funzioni cardiache, principalmente l’ECG, per quei pazienti che ricevono pimozide in dosi giornaliere superiori ai 16 mg. Se compaiono cambiamenti nei fenomeni di ripolarizzazione (prolungamento dell’intervallo QT, cambiamenti nell’onda T o nell’onda U) o se si sviluppano aritmie, è opportuno riconsiderare in tali pazienti la necessità di un trattamento con pimozide. In caso di proseguimento della terapia è opportuno uno stretto monitoraggio clinico e, preferibilmente, una riduzione della dose di pimozide.

Cinetica di risposta/sospensione:

Nella schizofrenia, la risposta ai trattamenti con farmaci antipsicotici può essere ritardata. Se la terapia farmacologica viene interrotta, i sintomi della schizofrenia possono non riapparire per diverse settimane o mesi. Dopo l’interruzione improvvisa dell’assunzione di alte dosi di farmaci antipsicotici, sono stati descritti molto raramente sintomi acuti da sospensione, quali: nausea, vomito, segni transitori di discinesia ed insonnia. È consigliabile, pertanto, una sospensione graduale della terapia.

Sindrome Neurolettica Maligna:

In corso di trattamento con farmaci antipsicotici è stato riportato un complesso di sintomi, potenzialmente fatale, denominato Sindrome Neurolettica Maligna. Manifestazioni cliniche di tale sindrome sono: iperpiressia, rigidità muscolare, acinesia, disturbi vegetativi (irregolarità del polso e della pressione arteriosa, sudorazione, tachicardia, aritmie); alterazioni dello stato di coscienza che possono progredire fino allo stupore e al coma. Il trattamento della S.N.M. consiste nel sospendere immediatamente la somministrazione dei farmaci antipsicotici e di altri farmaci non essenziali e nell’istituire una terapia sintomatica intensiva (particolare cura deve essere posta nel ridurre l’ipertermia e nel correggere la disidratazione). Qualora venisse ritenuta indispensabile la ripresa del trattamento con antipsicotici, il paziente deve essere attentamente monitorato.

Prima di iniziare il trattamento con pimozide è opportuno effettuare un esame elettrocardiografico da ripetersi periodicamente, specie nella fase di adattamento della posologia.

Particolare cautela andrà adottata nei pazienti epilettici, che andranno attentamente sorvegliati.

Con uguale cautela andrà intrapresa la terapia con Orap in pazienti anziani, in ragione della maggiore sensibilità al farmaco ed in quelli con insufficienza epatica e/o renale per il rischio di accumulo, e negli individui le cui condizioni possono essere aggravate dall’azione anticolinergica della pimozide.

Interazioni

Orap può, in relazione al dosaggio, ridurre l’effetto antiparkinson della levodopa. La pimozide è metabolizzata principalmente dal sistema enzimatico del citocromo P450 sottotipo 3A4 (CYP 3A4) e, in misura inferiore, attraverso il sottotipo CYP 2D6. Dati in-vitro dimostrano che inibitori altamente potenti del sistema enzimatico del CYP-3A4, come gli antimicotici con struttura azolica, gli antivirali del tipo degli inibitori della proteasi, gli antibiotici macrolidici ed il nefazodone inibiscono il metabolismo della pimozide, aumentandone notevolmente i livelli plasmatici.

I dati in-vitro indicano inoltre che la chinidina diminuisce il metabolismo attraverso il CYP 2D6 della pimozide. Livelli elevati di pimozide possono aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT.

È controindicato l’uso di farmaci capaci di prolungare l’intervallo QT. Tra questi, alcuni antiaritmici, come quelli della classe IA (quali chinidina, disopiramide e procainamide) e della classe III (come amiodarone e sotalolo); antidepressivi triciclici (come amitriptilina); alcuni antidepressivi tetraciclici (come maprotilina); alcuni altri antipsicotici (come fenotiazine e sertindolo); alcuni antistaminici (come astemizolo e terfenadina); cisapride, bepridil, alofantrina e sparfloxacina.

Orap può potenziare l’effetto dell’alcool, l’azione degli ipotensivi, degli antiipertensivi e dei deprimenti del S.N.C.

La somministrazione contemporanea di Orap con succo di pompelmo va evitata, poiché il succo di pompelmo inibisce il metabolismo dei farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4.

Poiché anche il CYP1A2 può contribuire al metabolismo di Orap, è importante, nel prescrivere il farmaco, considerare la possibilità teorica di interazione con gli inibitori di questo sistema enzimatico.

Gravidanza ed allattamento

La sicurezza sull’uso della pimozide durante la gravidanza non è stata stabilita. Pertanto, il farmaco non deve essere somministrato in caso di gravidanza accertata o presunta ed in particolare durante il primo trimestre di gravidanza, a meno che, a giudizio del medico, il beneficio atteso per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Orap può essere escreto con il latte materno. Pertanto, nei casi in cui il trattamento con il farmaco sia considerato essenziale, è opportuno interrompere l’allattamento.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine

Orap può incidere sulla vigilanza, soprattutto all’inizio della terapia. Questi effetti possono essere potenziati dall’alcool. I pazienti devono essere informati dei rischi di sedazione e deve essere sconsigliato loro di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari durante il trattamento, fino a quando non sia nota la sensibilità individuale a tale effetto.

Effetti indesiderati

Il rapporto tra la dose di pimozide che provoca effetti secondari e la dose ottimale è tra 2 e 2,5.

Sintomi extrapiramidali:

Come per altri farmaci neurolettici, potrebbero manifestarsi sintomi extrapiramidali, quali per esempio: tremore, rigidità, ipersalivazione, bradicinesia, acatisia, distonia acuta. Questi scompaiono in genere spontaneamente, riducendo la posologia.

Se necessario, ma non come misura preventiva abituale, possono essere prescritti farmaci antiparkinson di tipo anticolinergico.

Discinesia tardiva:

Come con tutti i farmaci antipsicotici, può comparire discinesia tardiva, in alcuni pazienti trattati a lungo termine o dopo interruzione della terapia. La sindrome è principalmente caratterizzata da movimenti ritmici involontari della lingua, del viso, della bocca o della mandibola. In alcuni pazienti, tali manifestazioni possono essere permanenti.

La sindrome può essere mascherata ristabilendo il trattamento, aumentando il dosaggio o passando all’uso di un differente farmaco antipsicotico. Ad ogni modo, la terapia dovrebbe essere interrotta prima possibile.

Sindrome Neurolettica Maligna:

Per quanto riguarda la possibile comparsa di questa sindrome in corso di trattamento con farmaci antipsicotici si veda il paragrafo “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”.

Altri effetti sul SNC:

Occasionalmente sono stati riportati: sonnolenza, insonnia, ansietà, mal di testa, alterazioni dell’elettroencefalogramma (EEG). Qualora il farmaco venga somministrato in associazione con altri antipsicotici, possono manifestarsi convulsioni tipo grande male.

Effetti endocrini:

Gli effetti ormonali dei farmaci antipsicotici neurolettici includono l’iperprolattinemia, che può causare: galattorrea, ginecomastia, oligomenorrea o amenorrea ed impotenza.

Molto raramente sono stati riportati casi di iponatriemia, dovuta alla Sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH) o a polidipsia psicogena.

Effetti cardiovascolari:

Molto raramente può manifestarsi ipotensione.

Eccezionalmente, sono stati riportati un prolungamento dell’intervallo QT e/o aritmie ventricolari, principalmente in pazienti trattati con alte dosi o con predisposizione individuale.

Altri effetti

Reazioni da ipersensibilità, come rash cutanei, sono eccezionali.

Altri effetti indesiderati riportati sono: capogiri o vertigini, debolezza, secchezza delle fauci, eccessiva sudorazione, alterazioni della temperatura corporea e sintomi gastrointestinali, come nausea e costipazione.

Sovradosaggio

Sintomi:

In generale, i segni ed i sintomi di un sovradosaggio con Orap consistono in una amplificazione degli effetti farmacologici conosciuti, i più importanti dei quali sono i sintomi extrapiramidali. Deve essere considerato il rischio di aritmie cardiache, eventualmente associate ad un prolungamento dell’intervallo QT. In caso di gravi aritmie, possono verificarsi ipotensione e collasso cardiocircolatorio in associazione.

Trattamento:

Non esiste un antidoto specifico alla pimozide. In caso di sovradosaggio, si raccomandano una lavanda gastrica, intubazione o tracheotomia e, se necessario, respirazione artificiale o meccanica. È opportuno monitorare immediatamente il tracciato elettrocardiografico fino al ripristino di un ECG normale.

Le gravi aritmie devono essere trattate con appropriate terapie antiaritmiche.

Ipotensione e collasso cardiocircolatorio associati, possono essere contrastati con misure di supporto come: infusione venosa di liquidi, plasma o albumina concentrata, e ipertensivi come la dopamina o la dobutamina.

Nel caso di gravi sintomi extrapiramidali, devono essere somministrati farmaci antiparkinson.

A causa della lunga emivita della pimozide, i pazienti che ne hanno assunto una dose eccessiva devono essere tenuti sotto controllo per almeno 4 giorni.
4) PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Proprietà farmacodinamiche

La pimozide è un derivato della difenilbutilpiperidina, che influenza significativamente:

il comportamento spontaneo di animali psicostressatiil comportamento condizionatole aggressività spontanee o provocatela somatizzazione di fattori psicostressantil’attività ipnonarcotica di farmaci psicodeprimenti aspecifici.

Pertanto, la pimozide è dotata di attività psicotropa, psicosomatotropa e psicolettica: la sua azione si esplica principalmente per un blocco recettoriale dopaminergico a livello del S.N.C.

Il farmaco:

migliora i disturbi della percezione e dell’ideazione,favorisce l’interesse, l’iniziativa e l’autocritica,ha scarsi effetti sedativi per cui non influenza di norma le capacità e le prestazioni intellettuali e fisiche,è attivo per via orale e, data la lunga durata d’azione, viene somministrato in un’unica assunzione giornaliera.

La pimozide è pertanto indicata per il reinserimento nell’ambiente del paziente psicotico.

Ricerche effettuate su soggetti emotivamente instabili hanno dimostrato che la pimozide determina una stabilizzazione psichica ed un miglioramento di motivazioni, attività e sensazioni soggettive anche sotto stress.

Proprietà farmacocinetiche

Più del 50% della dose di pimozide viene assorbita dopo somministrazione orale.

La sua distribuzione non viene influenzata dalla via di somministrazione: 10% fegato; 0,7% sangue; 0,1% cervello.

Il farmaco si localizza nell’ipofisi e quindi nel n. caudatus.

Generalmente, il picco sierico si ha tra le 6 e le 8 ore (in un range di 4-12 ore) dopo l’assunzione. La pimozide sembra subire un significativo metabolismo di primo passaggio. Essa viene ampiamente metabolizzata nel fegato, soprattutto mediante N-dealchilazione. Sono stati identificati due metaboliti principali: l’1- (4-piperidil)-2-benzimidazolinone e l’acido 4,4-bis (4-fluorofenil)butirrico. Questi due metaboliti non hanno attività antipsicotica. Solamente una frazione molto piccola di pimozide viene escreta immodificata nelle urine. La principale via di eliminazione dei metaboliti è quella renale.

L’emivita sierica media della pimozide in pazienti schizofrenici è approssimativamente di 55 ore.

C’è una differenza interindividuale dell’area sotto la curva, concentrazione sierica-tempo, di 13 volte ed un grado equivalente di variazione nei livelli di picco sierico tra i pazienti studiati. Il significato di ciò non è chiaro dal momento che ci sono poche correlazioni tra i livelli plasmatici e i dati clinici.

Dati preclinici di sicurezza

Per somministrazione acuta:

DL 50 (topo, per os): 228 mg/kg

DL 50 (ratto, per os): 10,9 mg/kg

DL 50 (cane, per via s.c.): > 5 mg/kg

DL 50 (cane, per os): 40 mg/kg

Per somministrazione prolungata (12 mesi):

La sostanza non determina effetti tossici fino a dosi di 2,5 mg/kg/die nel ratto; fino a 5 mg/kg/die nel cane non si rilevano effetti tossici importanti.

Tossicità fetale:

Assente (ratta W., coniglia N.Z.)

Attività cancerogenetica:

Nel topo femmina a dosi di circa 15 volte la dose massima raccomandata in terapia sono stati osservati adenomi ipofisari; inoltre si nota un incremento dei tumori della ghiandola mammaria come è rilevato con l’uso di neurolettici che determinano iperprolattinemia.

Nel ratto la somministrazione di dosi 50 volte superiori a quella massima raccomandata non provoca la comparsa di tumori a nessun livello.
5) INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

– Eccipienti

Calcio fosfato bibasico; amido di mais; cellulosa microgranulare; polivinilpirrolidone; talco; olio vegetale idrogenato; E 172 (ossido di ferro giallo); E 132 (indigotina).

– Incompatibilità

Vedere il paragrafo “Interazioni con altri medicamenti ed interazioni di altro tipo”.

– Periodo di validità

5 anni Speciali precauzioni per la conservazione

Tenere fuori dalla portata dei bambini .

Conservazione a temperatura compresa